Inhibidores

Un inhibidor del alfa-amilasa de la judía blanca (Phaseolus vulgaris): Un examen de los estudios clínicos sobre la pérdida de peso y el control de la glucemia

Marilyn L Barrett 1, Jay K Udani 2,3*

Resumen

La obesidad y los consiguientes riesgos para la salud, que incluyen la diabetes, las enfermedades cardiovasculares y el síndrome metabólico, son problemas médicos en todo el mundo. El control de la dieta y el ejercicio son las piedras angulares del manejo del exceso de peso. Los alimentos con un bajo índice glucémico pueden reducir el riesgo de diabetes y enfermedades cardíacas, así como sus complicaciones. Como alternativa a una dieta de bajo índice glucémico, hay un creciente número de investigaciones sobre productos que disminuyen la absorción de los carbohidratos mediante la inhibición de las enzimas responsables de su digestión. Estos productos incluyen inhibidores de la alfa-amilasa y la glucosidasa. Un inhibidor de la alfa-amilasa de la judía blanca común (Phaseolus vulgaris) ha sido caracterizado y probado en numerosos estudios clínicos. Se ha demostrado que un producto específico y patentado llamado Phase 2® Carb Controller (Pharmachem Laboratories, Kearny, NJ) causa la pérdida de peso con dosis de 500 a 3000 mg por día, ya sea en una sola dosis o en dosis divididas. Los estudios clínicos también muestran que Phase 2 tiene la capacidad de reducir el pico postprandial de los niveles de glucosa en sangre. Los experimentos realizados incorporando Phase 2 en productos alimenticios y bebidas han demostrado que puede ser integrado en varios productos sin perder actividad ni alterar la apariencia, la textura o el sabor de los alimentos. No se han reportado efectos secundarios graves después del consumo de Phase 2. Los efectos secundarios gastrointestinales son poco comunes y disminuyen con el uso prolongado del producto. En resumen, Phase 2 tiene el potencial de inducir la pérdida de peso y reducir los picos de azúcar en la sangre causados por los carbohidratos a través de la actividad inhibidora del alfa-amilasa.

Revisión

La obesidad es un riesgo importante para la salud, con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares (principalmente enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares), diabetes tipo 2, trastornos musculoesqueléticos (especialmente osteoartritis) y ciertos tipos de cáncer (de endometrio, mama y colon) [1]. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estimó que, en 2005, aproximadamente 1.600 millones de adultos en todo el mundo tenían sobrepeso y al menos 400 millones eran obesos. Además, la OMS estimó que al menos 20 millones de niños menores de 5 años tenían sobrepeso. Las cifras proyectadas para 2015 son mayores, se espera que 2.3 mil millones de adultos tengan sobrepeso y 700 millones sean obesos [1].

La causa del exceso de peso corporal es un desequilibrio entre la ingesta y el gasto energético. La OMS ha identificado un cambio global en la dieta hacia un mayor consumo de alimentos de alta densidad energética con alto contenido de grasas y azúcares, pero bajo en vitaminas, minerales y otros micronutrientes. Al mismo tiempo, existe una tendencia a la disminución de la actividad física debido a la naturaleza cada vez más sedentaria de muchas formas de trabajo, los modos de transporte cambiantes y a la creciente urbanización [1].

El control de la dieta y el ejercicio son piedras angulares del manejo del exceso de peso. Se han prescrito varios enfoques nutricionales y dietas con diferentes proporciones de lípidos, proteínas y carbohidratos para perder peso. La orientación inicial para la pérdida de peso fue una restricción en grasas saturadas. Sin embargo, las dietas bajas en grasas saturadas no necesariamente resultaron en una pérdida de peso como se esperaba. Más recientemente, ha habido un cambio hacia la reducción de los carbohidratos, especialmente los carbohidratos refinados, como un enfoque para la pérdida de peso y la incidencia o el riesgo de enfermedades relacionadas [2].

En la mayoría de las dietas, los carbohidratos son la mayor fuente de calorías. Los carbohidratos son polihidroxialdehídos, cetonas, alcoholes y ácidos que van desde unidades monoméricas simples (monosacáridos) hasta polímeros (polisacáridos). Antes de ser absorbidos por el cuerpo, los carbohidratos deben descomponerse en monosacáridos. Esta degradación se produce debido a dos enzimas principales: amilasa y glucosidasa [3].

La digestión de los carbohidratos comienza en la boca, con la amilasa secretada por las glándulas salivales. Esta acción representa solo alrededor del 5% de la descomposición de los carbohidratos. El proceso se detiene en el estómago debido al ambiente altamente ácido que destruye la actividad de la amilasa. Cuando el alimento ingresa al intestino, el pH ácido se neutraliza por la liberación de bicarbonato del páncreas y la mucosa que recubre las paredes del intestino. La amilasa es secretada en el intestino delgado por el páncreas. Las enzimas alfa-glucosidasa se encuentran en el borde en cepillo del intestino delgado. La amilasa descompone los carbohidratos en oligosacáridos. Las enzimas glucosidasas (incluidas la lactasa, la maltasa y la sacarosa) completan la descomposición en unidades de monosacáridos. El cuerpo solo absorbe unidades de monosacáridos. La glucosa y otros monosacáridos se transportan a través de la vena porta hepática al hígado. Los monosacáridos que no se utilizan inmediatamente para obtener energía, se almacenan como glucógeno en el hígado o como grasa (triglicéridos) en el tejido adiposo, el hígado y el plasma. Los carbohidratos que son resistentes a la digestión en el intestino ingresan al colon, donde son fermentados por las bacterias del colon para producir ácidos grasos de cadena corta, dióxido de carbono y metano. Los carbohidratos de la dieta, que están compuestos principalmente por unidades de monosacáridos se absorben rápidamente y se dice que tienen un «índice glucémico alto». Los carbohidratos en forma polimérica se absorben más lentamente y se dice que tienen un «índice glucémico bajo». El índice glucémico (IG) se define como el área incremental bajo la curva de la glucosa en sangre después de la ingestión de un alimento de prueba, expresada como un porcentaje del área correspondiente después de una carga equivalente de un carbohidrato de referencia, ya sea glucosa o pan blanco (de trigo) [4]. Los factores que influyen en el IG además de la composición del carbohidrato son el contenido de grasa y proteína del alimento, la acidez del alimento y la presencia de fibra [5]. Los alimentos con IG bajo (< 55) incluyen verduras, yogur sin azúcar y espaguetis enriquecidos con proteínas. Los alimentos con IG alto (> 70) incluyen pan blanco, papa al horno y dátiles.

Después del consumo de alimentos con un alto IG, se produce un gran y rápido aumento de los niveles de azúcar en sangre y, en respuesta, un rápido aumento de los niveles de insulina. La insulina promueve la absorción de glucosa de la sangre en las células del hígado y el tejido muscular esquelético, almacenándola como glucógeno. La insulina también aumenta la síntesis de ácidos grasos y puede

provocar la acumulación de lípidos. La acumulación de lípidos en el músculo esquelético y el hígado está asociada con una disminución de la sensibilidad a la insulina. La resistencia a la insulina aumenta la posibilidad de desarrollar diabetes tipo 2 y enfermedades cardíacas. Se cree que la hiperglucemia postprandial y la resistencia a la insulina desempeñan un papel fundamental en el desarrollo y progresión de la enfermedad cardiovascular en sujetos con intolerancia a la glucosa. La hiperglucemia postprandial se asocia con disfunción endotelial y aumento del grosor íntima-media, así como una mayor prevalencia de placas ateroscleróticas. Se ha demostrado que los altos niveles de glucosa estimulan la expresión de moléculas de adhesión (molécula de adhesión intercelular 1, molécula de adhesión vascular 1, E-selectina) y citocinas en modelos in vitro. La hiperglucemia causa un aumento del estrés oxidativo con la oxidación asociada de lipoproteínas de baja densidad, activación plaquetaria y generación de trombina [5,6]. Un conjunto de pruebas, que incluye estudios de cohortes prospectivos, ensayos aleatorios controlados y experimentos mecánicos, respaldan el papel de las dietas con bajo IG en la prevención de la obesidad, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares [7-9]. Tres estudios epidemiológicos a gran escala en mujeres reportaron una correlación entre una dieta de alto índice glucémico y la incidencia de diabetes tipo 2 [10-12]. Las poblaciones estudiadas fueron 59.000 mujeres negras estadounidenses, 65.000 mujeres chinas y 91.249 enfermeras estadounidenses, a las que se les hizo seguimiento durante períodos de tiempo de 5 a 8 años. Otro estudio de cohorte prospectivo en Europa, que incluyó a 25.000 hombres y mujeres, concluyó que el alto contenido de fibra de cereales estaba inversamente asociado con el riesgo de desarrollar diabetes [13].

Como se indicó anteriormente, la elección del tipo de alimentos con carbohidratos en la dieta, con sus diferentes propiedades glucémicas, determina la tasa de absorción de azúcares en el cuerpo. Una forma de reducir el IG de los alimentos es incluir almidones resistentes. Los almidones resistentes son aquellos que resisten la digestión en el intestino delgado, pasando así al intestino grueso, donde actúan como fibra dietética [14]. Estos almidones se encuentran naturalmente en semillas, legumbres y cereales integrales sin procesar. La cantidad de almidón resistente en los alimentos está influenciada por el procesamiento, que puede aumentar o disminuir las cantidades que se encuentran en la materia prima. El almidón resistente puede añadirse a alimentos como panes, galletas, dulces, pastas, barras nutricionales y cereales, con el fin de reducir su IG sin afectar el sabor ni la textura [15,16].

Una alternativa a una dieta con bajo IG son los productos que retardan la absorción de carbohidratos mediante la inhibición de las enzimas responsables de su digestión. Estos productos incluyen inhibidores de alfa-amilasa y glucosidasa. La acarbosa (Prandase®, Precose®) es un medicamento prescrito que inhibe las enzimas alfa-glucosidasa en el borde en el cepillo del intestino delgado y la alfa-amilasa pancreática. Otros medicamentos que pertenecen a esta clase son el miglitol y la voglibosa. La acarbosa reduce la hiperglucemia postprandial y se usa para tratar la diabetes tipo 2. Los estudios clínicos realizados con sujetos con intolerancia a la glucosa han demostrado no solo una mejora de la hiperglucemia postprandial, sino también beneficios cardiovasculares. Se  ha demostrado que la acarbosa retrasa la progresión del engrosamiento de la íntima-media en las arterias carótidas, reduce la incidencia de enfermedades cardiovasculares y revierte la hipertensión recién diagnosticada. Recientemente, se ha reportado que la acarbosa mejora la resistencia a la insulina en sujetos con intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2. Debido a estos hallazgos, se ha sugerido la acarbosa como tratamiento para reducir el riesgo cardiovascular en sujetos con síndrome metabólico (un grupo de factores de riesgo que incluye triglicéridos altos, colesterol de lipoproteínas de alta densidad baja e hipertensión) [6].

Los inhibidores de la alfa-amilasa con actividad contra las formas de la enzima en mamíferos están presentes en las plantas y se cree que han sido desarrollados por las plantas para mejorar su defensa contra los depredadores. Los componentes de las plantas con actividad inhibidora enzimática incluyen compuestos polifenólicos y glicoproteínas [17]. Por ejemplo, se ha reportado que las antocianinas y elagitaninos, presentes en frambuesas y fresas, inhiben la actividad de la alfa-glucosidasa y alfa-amilasa, respectivamente [18]. Además, se ha reportado que las teaflavinas y catequinas presentes en los tés verde y negro inhiben la actividad de la alfa-amilasa y la alfa-glucosidasa, así como también retardan la digestión del almidón en un modelo in vitro [19]. Los inhibidores de la alfa-amilasa también están presentes en los cereales, incluidos el trigo y el arroz [17]. Sin embargo, la mayor parte de la investigación se ha centrado en las glicoproteínas extraídas de los frijoles (Phaseolus vulgaris) y, más específicamente, en el producto patentado Phase 2, un inhibidor de la alfa-amilasa de la judía blanca.

Propiedades de los inhibidores de la alfa-amilasa de las judías

Los frijoles comunes tienen 3 isoformas de un inhibidor de la alfa-amilasa (alfa-A1, alfa-A12, alfa-AIL). La isoforma alfa-AI tiene actividad anti-amilasa en humanos. Esta enzima se encuentra en los ejes embrionarios y cotiledones de la semilla y no en otros órganos de la planta. No es activa contra las alfa-amilasas de las plantas y, por lo tanto, se clasifica como un anti-alimento o proteína de defensa de la semilla [20].

El inhibidor de la alfa-amilasa de la judía blanca impide la digestión del almidón bloqueando completamente el acceso al sitio activo de la enzima alfa-amilasa. Los factores que afectan la actividad del inhibidor de la isoforma alfa-AI son el pH, la temperatura, el tiempo de incubación y la presencia de iones particulares. El pH óptimo para el inhibidor es de 4,5 a 5,5 y la temperatura óptima es de 22 a 37 °C. No hay actividad a 0 °C y el inhibidor se inactiva completamente hirviéndolo durante 10 minutos. El período de incubación ideal ha sido registrado como 10 minutos, 40 minutos y 120 minutos por tres investigadores diferentes [3]. Se cree que los diferentes tiempos de incubación se deben al uso de diferentes condiciones de prueba; a saber, pH 6,9 para periodos de incubación más largos y pH 4,5 para el más corto [3].

Antecedentes de experimentos en humanos

A principios de la década de 1980, se comercializaron en los Estados Unidos varios productos que contenían formulaciones crudas de un inhibidor de la alfa-amilasa de la judía blanca. Sin embargo, los primeros estudios clínicos fueron decepcionantes y se encontró que los preparados tenían una actividad inhibidora enzimática insuficiente, así como problemas con la potencia y la estabilidad. Posteriormente, un equipo de investigación de la Clínica Mayo elaboró un producto de frijol blanco parcialmente purificado y publicó una serie de estudios que analizaba la actividad del inhibidor en estudios clínicos en humanos. El producto de prueba se describió como un concentrado: de 6 a 8 veces el contenido de proteína total y de 30 a 40 veces el peso seco [21]. Se encontró que el producto inactivaba la actividad de la amilasa salival, intraduodenal e intraileal in vitro. Su actividad no se vio afectada por la exposición al jugo gástrico y solo mínimamente por el jugo duodenal (en un 15%). Los estudios in vitro demostraron que el inhibidor disminuía la digestión del almidón de la dieta de una manera dependiente de la dosis [21]. La perfusión del producto de frijol blanco en el duodeno de sujetos humanos inhibió completamente la actividad de la amilasa intraluminal (5,0 mg/ml a 5 ml/min) [21]. Posteriormente se realizaron experimentos con voluntarios intubados con un tubo oroileal para obtener muestras de duodeno, yeyuno e íleon terminal [22]. Después de la intubación, los sujetos ingirieron 50 g de almidón de arroz y al día siguiente ingirieron almidón con el inhibidor de amilasa (5 g o 10 g de extracto de judías blancas). El extracto de judías blancas redujo significativamente la actividad de amilasa intraluminal duodenal, yeyunal e ilíaca en más del 95%; actuó rápidamente a los 15 minutos y durante 2 horas. Aumentó el suministro postprandial de carbohidratos al intestino delgado distal en un 22 a 24% (medido por aspiración con un tubo oroileal) y aumentó las concentraciones de hidrógeno en la respiración de 30 a 90 minutos después de comer. La prueba de hidrógeno en el aliento es un método aceptado para determinar la malabsorción de carbohidratos, ya que las bacterias del colon fermentan los carbohidratos en ácidos orgánicos, dióxido de carbono e hidrógeno. Un porcentaje de estos gases son absorbidos por el flujo sanguíneo portal y posteriormente se expiran a través de los pulmones [23-25]. El extracto de frijol blanco también redujo la glucosa plasmática postprandial en un 85% y eliminó la subsiguiente caída del nivel de glucosa por debajo de los niveles en ayunas.

El extracto redujo significativamente los niveles plasmáticos postprandiales de insulina, péptido C y polipéptido inhibidor gástrico [22]. Un estudio de seguimiento con sujetos con diabetes mellitus demostró una disminución en los aumentos postprandiales de los niveles de glucosa e insulina en plasma [26]. Otros estudios revelaron que una dosis de 3,8 g del inhibidor de la alfa-amilasa de la judía blanca podría causar más del doble de la cantidad de hidrógeno en el aliento después de una comida de espaguetis estándar. El porcentaje de carbohidratos malabsorbidos aumentó de 4,7% a 7,0% (p < 0.05). Además, la forma del inhibidor (polvo, tableta) no tuvo ningún efecto sobre la actividad cuando se tomó con espagueti [27]. Estudios posteriores han demostrado que una dosis de 2,9 g es suficiente para inhibir significativamente los aumentos postprandiales de glucosa en sangre, péptido C y polipéptido inhibidor gástrico después de una comida de 650 calorías que contenía carbohidratos, grasas y proteínas [28]. Se realizó un estudio a largo plazo durante 3 semanas con 6 diabéticos no insulinodependientes. A los sujetos se les administró suficiente inhibidor de frijoles blancos para reducir el aumento de la glucosa plasmática postprandial en más del 30%: una dosis de 4 a 6 g con cada comida. Como resultado, hubo disminuciones significativas en la glucosa postprandial, el péptido C, la insulina y el polipéptido inhibidor gástrico junto con un aumento significativo en la excreción de hidrógeno en la respiración. La diarrea y los síntomas gastrointestinales se produjeron el primer día de la administración del inhibidor y se resolvieron durante los dos días siguientes [29]. Otro experimento con 18 sujetos sanos reportó que los carbohidratos perfundidos al íleon retrasaron el vaciado de una comida infundida en el estómago. En la mitad de los sujetos, se añadió el inhibidor de amilasa a la perfusión de íleon. El inhibidor redujo significativamente la absorción de carbohidratos del íleon y aumentó el retraso en el vaciado gástrico. Las concentraciones plasmáticas de péptido C, glucagón, motilina, gastrina y polipéptido pancreático humano no fueron influenciadas por cambios en el vaciamiento gástrico o por perfundidos ileales. Sin embargo, el retraso en el vaciamiento gástrico se asoció significativamente con una disminución de las concentraciones plasmáticas de polipéptido inhibidor gástrico y neurotensina junto con un aumento de las concentraciones del péptido YY. Este efecto fue causado por el retraso en el vaciado gástrico, y no al revés. Los niveles de polipéptido humano no se modificaron y los autores concluyeron que los cambios hormonales no fueron mediados por el nervio vago [30].

Especificaciones de Phase 2

El producto Phase 2® es un extracto acuoso de judía blanca (Phaseolus vulgaris) estandarizado a unidades inhibidoras de alfa-amilasa (8,12,15,39) (Pharmachem Laboratories, Kearny, NJ). Phase 2 se produce a partir de judías blancas enteras no modificadas genéticamente, que se muelen y luego se extraen durante 4 horas. El líquido se filtra y se concentra al vacío. El extracto se filtra nuevamente y luego se pasteuriza antes de ser secado por atomización. Phase 2 es inodoro e insípido. Cada lote de Phase 2 tiene al menos 3000 unidades inhibidoras de alfa amilasa (AAIU) por g cuando se prueba a un pH de 6,8 utilizando almidón de papa como sustrato y pancreatina como fuente de enzima. El proceso de extracción de Phase 2 fue diseñado para hacerlo más potente y estable que el producto de frijoles blancos probado por la clínica Mayo.

Phase 2 se utiliza como suplemento dietético en diversas formas, incluidos polvos, tabletas, cápsulas y masticables. Hay aproximadamente 200 marcas de suplementos nutricionales/productos para bajar de peso en el mercado mundial que contienen Phase 2. Una dosis típica es de 1 a 2 cápsulas, cada una con 500 mg, tomadas antes de cada una de las 3 comidas diarias, para un total de 1500 a 3000 mg por día. Un panel de seguridad privado aprobó una ingesta diaria máxima de 10.000 mg (10 g) [31].

Los experimentos realizados incorporando Phase 2 en productos alimenticios han demostrado que se puede incorporar en chicles, puré de papas, masa de levadura (pan, pizza, etc.) sin perder actividad ni alterar la apariencia, textura o sabor de los alimentos [32-34].

Estudios clínicos realizados con Phase 2

Diez estudios clínicos han demostrado la pérdida de peso a lo largo del tiempo tras la administración de Phase 2. Tres estudios demostraron una pérdida significativa de peso corporal con Phase 2 en comparación con un control de placebo en personas con sobrepeso u obesas. Las dosis variaron de 445 mg durante 4 semanas a 3000 mg durante 8 a 12 semanas [35-37]. Un estudio controlado con placebo mostró una pérdida comparativa de peso corporal solo cuando los sujetos fueron estratificados por la ingesta de carbohidratos en la dieta. Aquellos que consumieron la mayor cantidad de carbohidratos perdieron un peso corporal significativo en comparación con el grupo de placebo [38]. Seis estudios adicionales reportaron una pérdida de peso con el tiempo [39-44]. Tres estudios clínicos informaron una reducción de los triglicéridos séricos con el tiempo [40,41,44] (Tabla 1).

Tabla 1 Datos clínicos de Phase 2

Referencia (autor, fecha) Diseño/Duración del estudio Sujetos Propósito Preparación/Dosis Resultados principales
Thom, 2000 [39]RPCT, 12 semanasPérdida de peso400 mg de Phaseolamin® 3X después de las comidas, un total de 1200 mg/día (otros ingredientes: inulina y extracto de Garcinia)↓ peso corporal, IMC y% de grasa corporal en el grupo activo (p < 0.05), sin efecto en el grupo placebo; no análisis entre grupos
Erner, 2003 [40]RPCT, 12 semanas, luego abierto 12 semanasPérdida de pesoThera-Slim: 1000 mg Phase2 antes de 2 comidas, total 2000 mg/díatendencia hacia ↓ peso corporal, disminución de triglicéridos 3X; no análisis entre grupos
Rothacker, 2003 [36]RPCT, 12 semanasPérdida de pesoMasticables StarchAway: 1000 mg Phase2 antes de 3 comidas, total 3000 mg/día↓ comparación de peso corporal con placebo (p < 0.05) 
Udani, 2004 [44]RPCT, 8 semanasPérdida de pesoPhase 2 1500 mg 2X, 3000 mg/día↓ comparación de peso corporal con placebo (ns) ↓ triglicéridos (ns)
Koike, 2005 [41]Abierto, 8 semanasPérdida de peso3 cápsulas de Phaseolamin 1600 dieta 2 veces al día; 750 mg de Phase 2 al día↓ peso corporal (p = 0.002), ingesta de calorías, IMC, triglicéridos y HDL (todos p < 0.05)
Osorio, 2005 [42]Abierto, 30 díasPérdida de pesoCápsulas de PreCarb: 1000 mg Phase3 con las comidas, total 3000 mg/día
↓ peso corporal y ↓ proporción cintura-cadera a lo largo del tiempo (ambos p < 0.001)
Celleno, 2007 [35]RPCT, 30 díasPérdida de pesoPhase 2 + cromo; 445 mg de extracto al día↓ peso corporal (p < 0.001), IMC, grasa corporal (ambos p < 0.01)
Vinson, 2009 [45]  PCT, X-over, dosis únicaGlucosa plasmáticaPhase 2 mezclada con margarina o salsa. 750 o 1500 mg.↓ AUC postprandial de glucosa en sangre; dosis más alta (p < 0.05).
Udani, 2009 [46]RPC, X-over, dosis únicaGlucosa plasmáticaPhase 2 cápsulas o mezclada con mantequilla. 1500, 2000, 3000 mg↓ AUC postprandial de glucosa en sangre; 3000 mg p / mantequilla (p < 0.05).
Wu, 2010 [37]RPCT, 60 díasPérdida de pesoPhase 2; 1,000 mg 3 veces al día↓ peso corporal, circunferencia de la cintura (ambos p < 0.01)
DB = doble ciego, PCT = ensayo controlado con placebo, RPCT = ensayo aleatorio controlado con placebo, X-over = cruzado

Pérdida de peso, comparado con el placebo

Un ensayo controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado y de 12 semanas incluyó a 60 personas con sobrepeso (IMC entre 24 y 32 kg/m2). Los sujetos consumieron 2 masticables blandos antes de cada comida que contenían Phase 2 (500 mg cada uno) o placebo durante 12 semanas. El grupo de Phase 2 consumió un total de 3000 mg de Phase 2 por día. Un total de 88 hombres y mujeres se inscribieron en el estudio, mientras que 60 completaron el estudio y fueron incluidos en los análisis. Hubo una reducción de peso estadísticamente significativa en el grupo activo en comparación con el grupo placebo en las semanas 6, 8 y 12. La cantidad de peso perdido por el grupo activo a las 12 semanas fue de 6,9 ± 7,9 libras (promedio de 0,575 libras por semana) mientras que el grupo de placebo ganó 0,8 libras ± 6,1 (p = 0.029 entre los grupos). No hubo diferencias significativas entre los grupos en cuanto a grasa corporal, masa corporal magra o medidas del cuerpo (circunferencias de cintura/cadera). No se reportaron eventos adversos [36].

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo con 60 sujetos con un ligero sobrepeso (de 5 a 15 kg de sobrepeso). Se requirió que los sujetos tuvieran un peso estable durante los últimos 6 meses y se sometieron a un período de preinclusión simple ciego de 2 semanas antes de la aleatorización. Los sujetos tomaron 1 tableta (activa o placebo) por día durante 30 días consecutivos antes de una comida rica en carbohidratos (dieta de 2000 a 2200 calorías). La tableta activa contenía 445 mg de Phase 2 y 0,5 mg de picolinato de cromo (≈ 55 mcg de cromo elemental). Después de 30 días, el grupo activo tuvo una reducción significativa en el peso corporal, IMC, masa grasa, grosor del tejido adiposo y circunferencias de cintura/cadera/muslo manteniendo la masa corporal magra. El grupo activo perdió un promedio de 2,93 kg (6,45 libras) en 30 días en comparación con un promedio de 0,35 kg (0,77 libras) en el grupo de placebo (p < 0.001). El IMC en el grupo de prueba se redujo de un 25,9 ± 2,0 (SEM) inicial a 24,9 ± 1,9 (p < 0.01). El placebo no mostró cambios significativos desde los 26,0 ± 2,3 (SEM) iniciales. La composición corporal se midió con impedancia bioeléctrica. El grupo activo demostró una reducción del 10,45% en la grasa corporal en comparación con una reducción del 0,16% en el grupo placebo (p < 0.001). Las circunferencias de cintura y cadera medidas de manera estándar también mostraron el mismo patrón. El grupo activo demostró reducciones de 2,93 cm y 1,48 cm respectivamente, en comparación con reducciones de 0,46 cm y 0,11 cm en el grupo de placebo (p < 0.001). No se reportó ningún evento adverso [35].

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en China con 101 voluntarios que tenían un IMC entre 25 y 40. Los sujetos recibieron

una sola cápsula que contenía 1000 mg de Phase 2 o placebo tres veces al día, justo antes de las comidas, durante 60 días. El grupo activo ingirió un total de 3000 mg de Phase 2 por día. Como resultado, hubo una pérdida de peso significativa en los grupos activos en comparación con el grupo de placebo después de 30 y 60 días. Después de 60 días, la pérdida de peso promedio en el grupo activo fue de 1,9 ± 0,15 kg en comparación con 0,4 ± 0,13 kg en el grupo de placebo (p < 0.001). También hubo una reducción significativa en la medida de la cintura en el grupo activo en comparación con el grupo placebo (1,9 ± 0,32 cm en comparación con 0,4 ± 0,26 (p < 0.001). No hubo efecto sobre las medidas de la cadera. La química sanguínea no cambió significativamente durante los dos meses de estudio y no se reportaron efectos secundarios adversos [37].

Un estudio de 4 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado con 25 sujetos sanos con sobrepeso (IMC 25-30) [38]. Los sujetos tomaron 1000 mg de Phase 2 o un placebo idéntico dos veces al día (antes del desayuno y el almuerzo) como parte de un programa de pérdida de peso que incluía dieta, ejercicio e intervención conductual. Los sujetos recibieron pautas nutricionales para estandarizar su ingesta calórica en 1800 Kcal/día. Se proporcionó desayuno y almuerzo para aumentar el cumplimiento. Además, los sujetos se reunieron con un entrenador personal para establecer un programa de ejercicios y tuvieron una sesión de asesoramiento con un psicólogo conductual para identificar las barreras psicológicas para la pérdida de peso. Como resultado de esta intervención, ambos grupos redujeron el peso y el tamaño de la cintura significativamente en comparación con el valor inicial, pero no hubo diferencias significativas entre los grupos. Después de 4 semanas, el grupo activo perdió 6,0 libras y el grupo de placebo perdió 4,7 libras en comparación con el valor inicial (p = 0.0002 activo y p = 0.0016 placebo). El grupo activo perdió una media de 2,2 pulgadas de la cintura y el grupo de control perdió 2,1 pulgadas de la cintura en comparación con el valor inicial (p = 0.050 y 0.0001, respectivamente). Para el análisis exploratorio, los sujetos se estratificaron según la ingesta de carbohidratos en la dieta. En este análisis, el tercil que ingirió la mayor cantidad de carbohidratos demostró una pérdida de peso corporal significativamente mayor en comparación con el grupo de placebo (8,7 libras frente a 1,7 libras, p = 0.04). Este grupo también tuvo una pérdida significativamente mayor en pulgadas alrededor de la cintura (3,3 frente a 1,3 pulgadas; p = 0.01). No hubo cambios significativos con respecto al valor inicial en la circunferencia de la cadera, los triglicéridos, la glucosa en ayunas, el colesterol total, el control del apetito, el hambre, el nivel de energía y el porcentaje de grasa corporal, ni hubo diferencias significativas entre los grupos. No se reportaron efectos secundarios o eventos adversos [38].

Pérdida de peso – con el tiempo

En un ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo, cuarenta personas con sobrepeso saludable (IMC 27,5 a 39,0) fueron asignadas al azar y se les indicó que tomaran 2 tabletas del producto de prueba inmediatamente después de las 3 comidas (desayuno, almuerzo y cena) durante 12 semanas [39]. También se instruyó a los sujetos para que siguieran una dieta baja en grasas de 1200 kcal/día. Las tabletas, de 650 mg cada una, contenían una mezcla patentada (Suco-Bloc®) que incluía 200 mg de Phase 2 (faseolamina®, Leuven Bioproducts, Bélgica), 200 mg de inulina (de raíz de achicoria) y 50 mg de extracto de Garcinia cambogia. Los 200 mg restantes en las tabletas no se describieron. Todos los sujetos se incluyeron en un análisis de intención de tratamiento, incluyendo 7 sujetos que abandonaron el estudio (6 en el grupo de placebo, 1 en el grupo activo). Después de 12 semanas, el grupo activo tuvo una reducción significativa en el peso, el IMC y el porcentaje de grasa corporal en comparación con el valor inicial, mientras que no hubo cambios significativos en el grupo de placebo. El grupo activo perdió un promedio de 3,5 kg (7,7 libras; p = 0.001) y el grupo placebo perdió 1,3 kg (2,9 libras). El IMC disminuyó en 1,3 kg/m2 (p = 0.01) en el grupo activo y en 0,5 kg/m2 en el grupo placebo. El porcentaje de grasa corporal (medido por impedancia bioeléctrica) disminuyó un 2,3% (p = 0.01) en el grupo activo y un 0,7% en el placebo. Los análisis de masa corporal mostraron que la pérdida de peso en el grupo activo consistió principalmente en la pérdida de grasa ya que más del 85% de la pérdida de peso se debió a la grasa. No se proporcionaron análisis entre grupos para ninguna de las variables. No se reportaron eventos adversos en ninguno de los grupos [39].

Se realizó un estudio doble ciego controlado con placebo de 12 semanas y este período fue seguido de 12 semanas adicionales en las que todos los participantes recibieron el tratamiento activo [40]. En la primera parte del estudio, los sujetos tomaron 2 cápsulas dos veces al día de placebo o Thera-Slim™. Las cápsulas Thera-Slim™ contenían 500 mg de Phase 2 más 250 mg de polvo de semillas de hinojo. El placebo contenía celulosa y polvo de semillas de hinojo. El grupo activo recibió un total de 2000 mg de Phase 2 por día. Se pidió a los sujetos que comieran una dieta en la que el almuerzo y la cena contuviera de 100 a 200 g de carbohidratos. Sesenta sujetos adultos con sobrepeso y obesidad (IMC 24-36) fueron asignados al azar y 54 completaron el estudio. Después de las primeras 12 semanas, el grupo activo perdió un promedio de 1,4 libras y el placebo ganó un promedio de 0,6 libras. Los niveles séricos de triglicéridos se redujeron casi 3,3 veces en el grupo activo en comparación con el grupo placebo (-38,1 frente a -11,9). Los niveles de colesterol total y HDL fueron similares en ambos grupos. En el informe no se incluyeron análisis entre grupos. No se reportaron eventos adversos después de 24 semanas de uso.

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con 39 sujetos obesos (IMC 30-43) que fueron asignados al azar para recibir 1500 mg de Phase 2 o un placebo idéntico dos veces al día con el almuerzo y la cena durante 8 semanas [44]. El grupo activo recibió un total de 3000 mg de Phase 2 por día. Se indicó a los sujetos que consumieran una dieta controlada alta en fibra/baja en grasas que proporcionara de 100 a 200 g de ingesta diaria de carbohidratos complejos. También se les indicó a los sujetos que comieran la mayoría de sus carbohidratos durante el almuerzo y la cena, ya que esas eran las comidas en las que se tomaba Phase 2 o el placebo. La cantidad de ingesta de carbohidratos se determinó para los sujetos en base al requerimiento diario estimado de carbohidratos de mantenimiento. Veintisiete sujetos completaron el estudio (14 activos y 13 placebo). Después de 8 semanas, el grupo activo perdió un promedio de 3,79 libras (un promedio de 0,47 libras por semana) en comparación con el grupo de placebo que perdió un promedio de 1,65 libras (un promedio de 0,21 libras por semana). La diferencia no fue estadísticamente significativa con un valor de p de dos colas de 0.35. Los niveles de triglicéridos en el grupo de Phase 2 se redujeron en un promedio de 26,3 mg/dl. Esta reducción fue más de tres veces la reducción promedio de 8,2 mg/dl observada en el grupo de placebo (p = 0.07).

Se midieron varios resultados secundarios durante el estudio, incluido el porcentaje de grasa corporal, la circunferencia de la cintura y la cadera, el nivel de energía, el hambre, el apetito, la HbA1c y el colesterol total. Para cada una de estas medidas secundarias, no se identificaron diferencias clínica o estadísticamente significativas entre el grupo activo y el placebo. No se produjeron eventos adversos que se consideraran debidos al producto activo. Un sujeto con placebo experimentó dolor abdominal, distensión abdominal y gases mientras que un sujeto del grupo activo se quejó de una mayor incidencia de dolores de cabeza por tensión. No hubo cambios clínicamente significativos en los indicadores bioquímicos de seguridad, incluidos los electrolitos séricos y los marcadores de la función renal y hepática [44].

Pérdida de peso – estudios abiertos

Se realizó un estudio abierto con 10 sujetos sanos (5 hombres y 5 mujeres) con un IMC entre 23 y 30 y una proporción de grasa corporal superior al 25% para los hombres y superior al 30% para las mujeres [41]. Los sujetos tomaron 3 cápsulas de la dieta Phaseolamin™ 1600 dos veces al día, 30 minutos antes del almuerzo y la cena, durante 8 semanas. Las seis cápsulas (1,5 g) contenían 750 mg de Phase 2, 200 mg de clavo, 20 mg de lisina, 20 mg de arginina, 20 mg de alanina. En el transcurso de 8 semanas, la ingesta calórica disminuyó de 1742 ± 254 kcal/día a 1525 ± 249 kcal/día (p = 0.01) y los sujetos perdieron una cantidad significativa de peso (2,4%; 74,5 ± 7,3 a 72,7 ± 7,8; p = 0.002). También hubo una reducción significativa en la grasa corporal (p < 0.001) y el IMC (p = 0.002). Hubo reducciones en la circunferencia de la cintura y la cadera, sin un cambio significativo en la relación entre la circunferencia de la cintura y la cadera. Durante las 8 semanas hubo reducciones significativas en la presión arterial sistólica y diastólica (p = 0.01 y p < 0.001). También hubo reducciones significativas en los triglicéridos (p = 0.019) y el colesterol HDL (p = 0.001), pero no en el colesterol total o el colesterol LDL. No hubo cambios en los niveles de glucosa en sangre y no se reportaron eventos adversos [41].

Se realizó un estudio abierto con 50 sujetos adultos sanos que tenían sobrepeso u obesidad. Se les administró Precarb (cápsulas de

500 mg de Natrol’s Carb Intercept) que contenía Phaseolamin/Phase2 [42]. Cada sujeto tomó 1 g de Precarb (2 cápsulas, 3 veces al día con comidas altas en carbohidratos) durante 30 días. Se realizó un análisis por protocolo a 37 sujetos de los 39 que completaron el estudio. Hubo una reducción significativa en el peso corporal promedio de 2,34 ± 2,21 kg (n = 37; p < 0.001) y una reducción significativa de la relación cintura-cadera media 2,77 ± 2,55 (n = 39; p < 0.001).

En un estudio de etiqueta abierta, 23 hombres y mujeres adultos (IMC 22) tomaron «Super Bows Diet Type B», un alimento granulado disponible en Japón que contiene 500 mg de Phase 2, extracto de Coleus forskohlii y quitosano de hongos (Plus fort Barrious®) durante un período de 8 semanas [43]. Se tomó 1 paquete de polvo de Bows Diet Type B en un vaso de agua 20 minutos antes del almuerzo y la cena. Después de 8 semanas, el producto provocó una disminución significativa en el peso corporal (0,78 ± 0,20 kg, p < 0.01) y el porcentaje de grasa corporal (1,19 ± 0,37%, p < 0.01). No hubo cambios en la ingesta de calorías durante este período. En 10 sujetos que tenían un IMC superior a 24 y un colesterol total superior a 220 mg/dl, hubo una disminución significativa del colesterol después de 4 y 8 semanas (25,3 ± 7,1 mg/dl y 11,3 ± 4,0 mg/dl, respectivamente; ambos p < 0.05). Hubo síntomas gastrointestinales temporales como distensión abdominal y estreñimiento, pero estos síntomas desaparecieron después de unos días de ingesta continua del producto.

Índice glucémico (IG)

Cuatro estudios clínicos cruzados abordaron el efecto potencial de Phase 2 sobre los aumentos postprandiales del azúcar en sangre. Los cuatro estudios indicaron que Phase 2 podría reducir los picos postprandiales de azúcar en sangre con una sugerencia de que el efecto está relacionado con la dosis.

En el primer estudio, un ensayo cruzado controlado con placebo, once sujetos en ayunas (hombres y mujeres de 21 a 57 años) recibieron 4 rebanadas de pan blanco y 42 g (3 cucharadas) de margarina con o sin 1500 mg de Phase 2 (Phase 2 se añadió a la margarina) [45]. La comida contenía un total de 610 calorías, 60,5 de las cuales procedían de los carbohidratos. Las pruebas se administraron con una semana de diferencia. La absorción y el metabolismo de los carbohidratos se midieron como niveles de glucosa plasmática a lo largo del tiempo. En comparación con el control, los niveles de glucosa después del consumo de Phase 2 volvieron al valor inicial 20 minutos antes. El área bajo la curva de glucosa en plasma frente al tiempo fue un 66% menor con Phase 2 en comparación con el control (p < 0.05). Los autores llegaron a la conclusión de que esto indicaba que 1/3 de los carbohidratos en el pan fue absorbido. Sin embargo, no se midió la absorción real y la excreción posterior.

El segundo estudio, publicado en el mismo artículo, también fue un ensayo cruzado controlado con placebo. Siete sujetos (hombres y mujeres de 23 a 43 años de edad) recibieron una cena congelada que contenía bistec frito campestre, puré de papas, judías verdes y tarta de cereza y manzana (630 calorías con 64 g de carbohidratos) con y sin 750 mg de Phase 2. En este estudio, Phase 2 se mezcló con la salsa. El efecto de Phase 2 fue reducir la curva de glucosa plasmática promedio frente al tiempo en un 28% y los autores concluyeron que se absorbieron 2/3 de los carbohidratos de la comida. Los autores observaron que parecía haber un efecto relacionado con la dosis, siendo la dosis de 1500 mg de Phase 2 dos veces más eficaz que la dosis de 750 mg [45].

Se realizó un estudio cruzado de 6 grupos con 13 sujetos aleatorizados (IMC 18-25) para determinar si la adición de Phase 2 reduciría el IG de un alimento de alto índice glucémico disponible comercialmente (pan blanco) [46]. La prueba IG estandarizada se realizó usando mediciones de glucosa en sangre capilar después de la ingestión de pan blanco con mantequilla, con y sin la adición de Phase 2 en forma de cápsula o polvo. En ambas formulaciones, Phase 2 se administró en dosis de 1500 mg, 2000 mg y 3000 mg. La forma en polvo se mezcló con la mantequilla. El análisis estadístico se realizó mediante ANOVA unidireccional de los siete grupos de tratamiento utilizando comparaciones múltiples no ajustadas (pruebas t) con el control de pan blanco. Para la formulación en cápsula, la dosis de 1500 mg no tuvo ningún efecto sobre el IG y las dosis de cápsula de 2000 mg y 3000 mg causaron reducciones insignificantes en el IG. Para el polvo, las dosis de 1500 mg y 2000 mg causaron reducciones insignificantes en el IG, mientras que la dosis de 3000 mg causó una reducción significativa en los niveles de glucosa postprandial (una reducción del 34,11%, p = 0.023).

Se realizó una prueba cruzada doble ciego de dosis única sobre los efectos de la dieta Super Bows tipo B en los niveles de azúcar en sangre [43]. Como se indicó anteriormente, este producto es un alimento granulado disponible en Japón que contiene 500 mg de Phase 2, extracto de Coleus forskohlii y quitosano de hongos. El experimento incluyó a 13 hombres y mujeres con un nivel de glucosa en sangre en ayunas superior a 126 mg/dl. En dos períodos de prueba separados por una semana, los sujetos tomaron un paquete de producto o placebo junto con un vaso de agua 5 minutos antes de comer 300 g de arroz pulido. Se tomaron muestras de sangre antes de la ingesta del arroz y 30, 60, 90 y 120 minutos después. Los niveles de azúcar en sangre 30 minutos después de comer el arroz fueron significativamente más bajos con el producto de prueba (p < 0.01). Los niveles de insulina en plasma fueron significativamente más bajos en comparación con el control a los 30 y 60 minutos después de consumir el arroz (p < 0.01).

Seguridad

En los estudios clínicos en humanos revisados anteriormente, no hubo informes de efectos secundarios graves como resultado de la ingestión de extractos de judías blancas. Los estudios de eficacia clínica que utilizaron dosis de Phase 2 de hasta 3000 mg por día en dosis divididas durante períodos de 30 días a 24 semanas tampoco reportaron efectos adversos significativos. Se realizó un estudio de toxicidad animal aguda en ratas con Phase 2 a dosis de 500 a 5000 mg/kg de peso corporal junto con un estudio subclínico de 90 días con dosis de 200 a 1000 mg/kg. En respuesta, no hubo reacciones adversas ni signos de toxicidad en el análisis bioquímico e histopatológico [47]. Un estudio de toxicidad de 28 días realizado con ratas macho y hembra reportó un nivel sin efectos adversos (NOAEL) de 2500 mg/kg/día [48]. Cantox Health Sciences International llevó a cabo una revisión de seguridad de datos publicados y no publicados en Phase 2 y el grupo de expertos concluyó que podría consumirse con seguridad en dosis de hasta 10 g por día [31].

Dado que los inhibidores de la alfa-amilasa impiden la digestión de los carbohidratos complejos en oligosacáridos, esos carbohidratos pasarán a través del intestino al colon. En el colon, las bacterias digieren los carbohidratos complejos, lo que inicialmente puede causar efectos secundarios gastrointestinales como flatulencia y diarrea. En el estudio realizado con Super Bows Diet Tipo B que contenía Phase 2 junto con otros ingredientes, hubo síntomas gastrointestinales temporales que incluían hinchazón y estreñimiento, pero estos síntomas se resolvieron con la ingesta continua del producto [43].

Los frijoles crudos contienen fitohemaglutinina (PHA) en altos niveles que se han asociado con

efectos tóxicos en animales y graves trastornos gastrointestinales en humanos [3]. Sin embargo, los judía blanca estandarizado preparado mediante un proceso especializado que inactiva sustancialmente la actividad hemaglutinante (HA) y la actividad inhibidora de tripsina (TIA). El producto terminado contiene menos de 700 unidades de HA por g y menos de 20 unidades de TIA por mg de peso seco [31].

Equivalencia de producto

Esta revisión se centra en el desarrollo y la investigación clínica de un producto patentado, Phase 2 Carb Controller (Pharmachem Laboratories, Kearny, NJ). Sentimos que era importante centrarse en este producto, ya que no hay evidencia de que los bloqueadores de carbohidratos sean equivalentes. Los primeros estudios sobre el inhibidor de la alfa-amilasa de la judía blanca indicaron que la estabilización de enzimas a través de procesos de fabricación específicos era clave para un producto activo. El desafío de establecer la equivalencia biológica para los productos biofarmacéuticos de proteínas se ha destacado en publicaciones recientes. La complejidad de estas moléculas y su producción en células vivas hace que el producto final sea sensible a los cambios en las condiciones de fabricación. Debido a esto, la Agencia Europea de Medicamentos ha introducido una nueva vía reguladora para biosimilares (también conocidos como productos biológicos de seguimiento) que exige la realización de ensayos clínicos para demostrar equivalencia terapéutica [49]. En Estados Unidos, se espera que las empresas utilicen el proceso de aprobación de nuevos medicamentos de marca [50]. Si bien el producto Phase 2 es un suplemento dietético y no un producto farmacéutico, creemos que se aplican principios similares.

Agradecimientos

Los autores desean agradecer a Pharmachem Laboratories por patrocinar esta revisión.

Detalles de los autores

1Pharmacognosy Consulting, Mill Valley, CA 94941, EE. UU. 2 Investigación Medicus LLC, Northridge, CA 91325, Estados Unidos. 3 Facultad de Medicina de UCLA, Departamento de Medicine, Los Ángeles, CA 90024, EE. UU.

Conflicto de intereses

Medicus Research ha recibido subvenciones de apoyo a la investigación de Pharmachem Laboratories. JKU ha proporcionado servicios de consultoría a Pharmachem Laboratories. MLB ha proporcionado servicios de consultoría a Medicus Research. Los autores y Medicus Research no respaldan ninguna marca o producto.

Contribuciones de los autores

MLB y JKU participaron en la redacción de esta revisión. Ambos leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Recibido: 17 de septiembre de 2010 Aceptado: 17 de marzo de 2011

Publicado: 17 de marzo de 2011

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